Los estudios de pacientes con síndrome respiratorio agudo severo (SARS) demuestran que el tracto respiratorio es un sitio importante de infección por SARS-coronavirus (CoV) y la morbilidad de la enfermedad. Estudiamos las interacciones huésped-patógeno utilizando tejido pulmonar nativo y un modelo de cultivos bien diferenciados de epitelios primarios de las vías respiratorias humanas. La enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), el receptor tanto para el SARS-CoV como para el coronavirus respiratorio humano NL63 relacionado, se expresó en epitelios de las vías respiratorias humanas y en el parénquima pulmonar. Según lo evaluado por tinción de inmunofluorescencia y biotinilación de membrana, la proteína ACE2 se expresó más abundantemente en la superficie apical que en la superficie basolateral de los epitelios polarizados de las vías respiratorias. Curiosamente, la expresión de ACE2 se correlacionó positivamente con el estado de diferenciación de los epitelios. Las células indiferenciadas que expresaban poco ACE2 estaban poco infectadas con SARS-CoV, mientras que las células bien diferenciadas que expresaban más ACE2 se infectaban fácilmente. La expresión de ACE2 en epitelios pobremente diferenciados facilitó la entrada del virus con pseudotipado de la proteína del pico del SARS (S). De acuerdo con el patrón de expresión de ACE2, la entrada de SARS-CoV o un lentivirus pseudotipado con proteína SARS-CoV S en epitelios diferenciados fue más eficiente cuando se aplicó a la superficie apical. Además, el SARS-CoV se replica en epitelios polarizados y sale preferentemente a través de la superficie apical. Los resultados indican que la infección del epitelio humano de las vías aéreas por el coronavirus del SARS se correlaciona con el estado de diferenciación celular y la expresión y localización de ACE2. Estos hallazgos tienen implicaciones para comprender la patogénesis de la enfermedad asociada con las infecciones por SARS-CoV y NL63.